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火火的MSI 点燃小宇宙

作者:梁乐 责任编辑:冷慧   

发布时间:2018-11-12 浏览次数:

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2011年,在北大医学部病理系进修时,我第一次听说微卫星不稳定性(microsatellite instabilityMSI)。

昨天的消化MDT,被刘慈欣拍了一下肩膀,抬头望望夜空,卫星守护着地球,微卫星是什么?再次重新窥一眼我们的小宇宙——细胞。

双螺旋的DNA依然神秘莫测,携载了庞大的遗传信息,只有10%20%的结构基因编码蛋白质,这些基因片段犹如行星;其余绝大部分是重复序列,犹如卫星一样围绕着这些结构基因。重复序列在基因组中的分布形式为串联重复序列和散布重复序列。串联重复序列三种类型,分别是卫星DNA、小卫星DNA、微卫星DNA,其区别就是重复单位的长度。微卫星DNA一般由1-6个核苷酸组成,重复次数大约为5-50

简单讲,MSI就是在DNA复制及损伤过程中插入或缺失突变引起的微卫星重复数目的改变表现为同一微卫星位点在不同个体之间差异,或者同一个体的正常组织与某些异常组织之间的差异可以理解,复杂的细胞生命活动,这是难以避免MSI国际研究合作组织根据微卫星位点不稳定的数量对MSI为三:(1高频MSI(MSI–H):具有两个或两个以上位点改变;(2)低频MSI(MSI–L):仅有一个位点发生改变;(3)微卫星稳定型(MSS):没有位点发生改变。通常,由于MSI-LMSS的临床表现无明显差别,所以将MSI-L划入MSS中。MSI的检测可以通过聚合酶链式反应(PCR扩增特定的微卫星序列(Bethesda指南5个位点),然后通过基因分析仪测序,最终比较正常和肿瘤组织的微卫星长度差异。但PCR技术相对复杂、费用较高,在基层病理科较难推广。

     漫长的自然进化就是在不断演绎相生相克的平衡过程。机体自然进化出了能修复DNA错误一套对抗系统——DNA错配修复(mismatch repairMMR),它由一系列错配修复基因编码组成,能够查出MSI并进行修复,保证复制的精确性维持基因组的稳定性和降低自发性突变被称为生物进化的保卫者

     如果参与MMR修复基因发生了突变主要是MLH1PMS2MSH2MSH6发生胚系突变或体细胞MLH1启动子过度甲基化导致MMR蛋白表达缺失时,微卫星复制错误不能被纠正即发生MSI由于MMR修复能力下降或缺失,个体自发突变率将明显增加。这进而导致MSI和整个基因组的不稳定性,基因在复制过程中产生的错误会不断累积起来而这些基因错误往往就是癌症产生的元凶最终造成细胞增殖分化异常和肿瘤的发生。

目前我院病理科可用免疫组化这种简单、经济的方法检测MMR基因相关蛋白(MLH1PMS2MSH2MSH6),当肿瘤细胞出现一个或多个错修复蛋白缺失时,可判读为错配修复基因缺失(MMR deficientdMMR),提示肿瘤为MSI-H;当肿瘤细胞无错修复蛋白缺失,判读为错配修复基因无缺失(MMR proficientpMMR),提示肿瘤为 MSI-L MSS

总而言之,MSI与肿瘤的发生密切相关dMMR是修复基因发生了错误,是产生MSI的因MSI是基因上发生改变,是dMMR的果两者不同之处在于dMMR可以通过免疫组化来检测(蛋白水平),而MSI微卫星不稳定需要通过PCR来检测(基因水平)。微卫星状态检测的PCR法及免疫组化法均具有较高敏感性和特异性,两者检测的一致率可以达到97.8 %以上二者结合使用可以防止漏检。


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